Wanneer de jonge mevrouw McBain van New Orleans verhuist naar het grensgebied van Utah vindt ze haar nieuwe echtgenoot en familie vermoord terug. Eén van eerste verdachten van de moord biedt aan om Frank, de echte dader, op te sporen. Hij vertrekt samen met Harmonica – een man die ook zijn redenen heeft om Frank te vinden.
"Er is geen detail uit deze magistrale spaghettiwestern dat níét voor eeuwig op je net- dan wel trommelvlies gebrand blijft." ★★★★★ - HUMO
"De ultieme western, die in de digitaal gerestaureerde versie een must is om (opnieuw) in de bioscoop te beleven." ★★★★★ - Filmtotaal
"Deze film is een geweldige ervaring van beeld en geluid. (...) Laat ‘Once Upon A Time In The West’ als een filmisch kunstwerk op je inwerken en je zult je geen seconde vervelen." ★★★★★ - Cinemagazine
Met zijn Dollarstrilogie (A Fistful of Dollars, For a Few Dollars More, The Good, The Bad & The Ugly) had Sergio Leone de western al geherdefinieerd met zijn langdurige close-ups en de beklijvende filmmuziek van Ennio Morricone. Ook voor Once upon a Time creëerde Morricone voor elk hoofdpersonage een eigen muzikaal thema. De muziek werd geschreven vóór de opnames en werd gespeeld tijdens het filmen zodat Leone zijn tempo hieraan kon aanpassen.